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Oct 27, 2023

Un estudio aleatorizado de fase 2 sobre demeclociclina en pacientes con enfermedad leve

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 13809 (2023) Citar este artículo 334 Accesos 1 Detalles de Altmetric Metrics Las tetraciclinas tienen propiedades antivirales, antiinflamatorias e inmunomoduladoras.

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13809 (2023) Citar este artículo

334 Accesos

1 altmétrica

Detalles de métricas

Las tetraciclinas exhiben actividades antivirales, antiinflamatorias e inmunomoduladoras a través de diversos mecanismos. El presente estudio investigó la eficacia y seguridad de la demeclociclina en pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderado a través de un ensayo de fase 2 controlado, aleatorio, multicéntrico, de grupos paralelos y abierto. Los resultados primarios y secundarios incluyeron cambios desde el inicio (día 1, antes del tratamiento del estudio) en linfocitos, citoquinas y ARN del SARS-CoV-2 el día 8. Siete, siete y seis pacientes en el control, demeclociclina 150 mg al día y Los grupos de 300 mg de demeclociclina al día, respectivamente, se incluyeron en la población por intención de tratar modificada que se siguió hasta el día 29. Se observó un cambio significativo de 191,3/μl en el número de células T CD4+ del día 1 al día 8 en el grupo de 300 mg diarios de demeclociclina, respectivamente. grupo de demeclociclina 150 mg (IC 95% 5,1/μL–377,6/μL) (p = 0,023), mientras que en el grupo control fue 47,8/μL (IC 95% − 151,2/μL a 246,8/μL), lo que no fue significativo (p = 0,271). Las tasas de cambio de las células T CD4+ se correlacionaron negativamente con las de IL-6 en los grupos tratados con demeclociclina (R = − 0,807, p = 0,009). Todos los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron de gravedad leve a moderada. Los resultados actuales indican que el tratamiento de pacientes con COVID-19 de leve a moderado con demeclociclina provoca respuestas inmunitarias que conducen a la recuperación de la COVID-19 con buena tolerabilidad.

Registro del ensayo: este estudio se registró en el Registro de ensayos clínicos de Japón (número de registro del ensayo: jRCTs051200049; fecha del primer registro: 26/08/2020).

Desde el brote de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el desarrollo de vacunas y agentes terapéuticos ha mitigado su gravedad y mortalidad. Se han desarrollado vacunas de ARNm, como BNT162b2 y mRNA-12731,2, vacunas de vectores adenovirales, incluidas ChAdOx1 nCoV-19 y Ad26.COV2.S3,4, y la vacuna de nanopartículas recombinantes NVX-CoV23735 como vacunas COVID-19 para conferir inmunidad. contra la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo. Agentes antivirales, como remdesivir, molnupiravir y la combinación de nirmatrelvir y ritonavir6,7,8, así como anticuerpos neutralizantes, incluido sotrovimab, la combinación de casirivimab e imdevimab, y la combinación de bamlanivimab y etesevimab9,10,11,12 , se ha demostrado que reducen la gravedad y la mortalidad de COVID-19.

Además de las vacunas, los agentes antivirales y los anticuerpos neutralizantes, que son específicos del virus SARS-CoV-2, se ha demostrado que los agentes inmunomoduladores reutilizados, como la dexametasona, balicitinib, tocilizumab y sarilumab, mitigan la gravedad y la mortalidad de la COVID. -1913,14,15. Estos agentes inmunomoduladores, que incluyen un glucocorticoide (dexametasona), un inhibidor de la Janus quinasa (balicitinib) y antagonistas del receptor de interleucina-6 (tocilizumab y sarilumab), ejercen efectos inmunosupresores y reducen las respuestas inflamatorias en pacientes con COVID-19 moderado y grave. Por el contrario, en las fases temprana y leve de la COVID-19, las respuestas de las células T antivirales desempeñan un papel crucial en la recuperación16. Durante la infección por SARS-CoV-2, las células T CD4+ y CD8+ coordinan las respuestas inmunitarias humorales y celulares. Al principio de la pandemia de COVID-19, los estudios iniciales indicaron que las células T CD8+ periféricas de pacientes recuperados de COVID-19 aumentaron significativamente dentro de los siete días posteriores a la infección temprana17,18. Aunque las respuestas de las células T antivirales son fundamentales para la recuperación de la COVID-19, actualmente no existen agentes terapéuticos que aumenten las respuestas de las células T antivirales de los pacientes con COVID-19.

Las tetraciclinas exhiben actividades antivirales y antiinflamatorias a través de múltiples mecanismos19. Los estudios in vitro demostraron que la doxiciclina exhibía actividad antiviral contra el SARS-CoV-220 y actividad antiinflamatoria al inhibir la producción de óxido nítrico21 y la metaloproteinasa de matriz-922. Sin embargo, los ensayos clínicos con doxiciclina como tratamiento para casos sospechosos de COVID-19 no mostraron reducciones en el tiempo de recuperación, las admisiones hospitalarias o las muertes relacionadas con el COVID-1923. Además, encontramos que, además de sus efectos antiinflamatorios previamente informados, las tetraciclinas mejoraron las respuestas de las células T específicas de antígeno en concentraciones más bajas que las que se usan típicamente como antibióticos24. Estas propiedades inmunomoduladoras de las tetraciclinas nos llevaron a realizar un estudio clínico sobre las respuestas inmunes de pacientes con COVID-19 tratados con tetraciclinas. En el presente estudio, seleccionamos la demeclociclina, una tetraciclina que se usa con menos frecuencia como antibiótico. Nos centramos en las respuestas inmunológicas, incluidos los cambios en los linfocitos y las citocinas, antes y después del tratamiento con demeclociclina en dosis bajas.

Este ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, de grupos paralelos y abierto se realizó entre el 1 de septiembre de 2020 y el 31 de marzo de 2022 en cuatro institutos de Osaka, Japón. La última entrada fue el 22 de septiembre de 2021, cuando la variante delta del SARS-CoV-2 prevalecía en Japón. Veintitrés pacientes hospitalizados que dieron su consentimiento informado y fueron evaluados fueron asignados al azar en tres grupos: un grupo de control (n = 7), un grupo de 150 mg de demeclociclina al día (n = 8) y un grupo de 300 mg de demeclociclina al día (n = 8) ( Figura 1). Entre los 23 pacientes aleatorizados, uno en el grupo de 150 mg de demeclociclina y otro en el grupo de 300 mg de demeclociclina no recibieron el fármaco del estudio y, por lo tanto, fueron excluidos de los análisis de eficacia y seguridad. Además, un paciente del grupo de 300 mg de demeclociclina fue excluido del análisis de seguridad debido a la retirada del consentimiento. Por lo tanto, 20 pacientes (grupo de control (n = 7), grupo de 150 mg de demeclociclina (n = 7) y grupo de 300 mg de demeclociclina (n = 6)) se incluyeron en la población por intención de tratar modificada (ITTm).

Diagrama de flujo.

Las características iniciales de los 20 pacientes de la población mITT fueron similares en todos los grupos (Tabla 1). La concentración más baja de saturación de oxígeno (SpO2) fue del 95% al ​​aire ambiente en cada grupo. A todos los pacientes de cada grupo se les diagnosticó neumonía mediante imágenes de tórax (radiografía de tórax o tomografía computarizada). Las condiciones coexistentes más frecuentes fueron hipertensión (20,0%) y diabetes mellitus (20,0%). La mediana de duración desde la aparición de los síntomas hasta el inicio del tratamiento del estudio fue de 7,5 días (rango, 4 a 19 días).

Las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia acumulada del tratamiento con dexametasona debido a las exacerbaciones de COVID-19 para el día 8 fueron del 42,9 % en el grupo de control (IC del 95 %: 7,6 % al 75,7 %), del 14,3 % en el grupo de 150 mg de demeclociclina (IC del 95 %: 0,5% a 49,1%) y 40,0% en el grupo de demeclociclina 300 mg (IC 95%: 3,1% a 78,6%) (Fig. 2A). Posteriormente, en el día 8 o después, no hubo cambios en la incidencia acumulada del tratamiento con dexametasona dentro de cada grupo. Además, no se observaron diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta el tratamiento con dexametasona entre el grupo control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina (p = 0,139 y 0,388, respectivamente). Para minimizar los efectos de las respuestas de las células T, se prohibió la administración simultánea de dexametasona durante el transcurso del estudio. En consecuencia, se suspendió el tratamiento del estudio tras la administración de dexametasona. Los tratamientos simultáneos en cada grupo se muestran en la Tabla complementaria 1.

(A) Curvas de Kaplan-Meier para la incidencia acumulada del tratamiento con dexametasona debido a exacerbaciones de COVID-19. (B) Curvas de Kaplan-Meier para la incidencia acumulada de oxigenoterapia continua debido a insuficiencia respiratoria en COVID-19.

Las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia acumulada de oxigenoterapia continua debido a insuficiencia respiratoria en COVID-19 para el día 8 fueron del 16,7 % en el grupo de control (IC del 95 %: 0,5 % a 54,9 %) y del 0,0 % en los grupos de tratamiento con demeclociclina (Fig. .2B). Posteriormente, en o después del día 8, no hubo cambios en la incidencia acumulada de oxigenoterapia continua dentro de cada grupo. Además, no se observaron diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta la oxigenoterapia continua entre el grupo control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina (p = 0,159 y 0,181, respectivamente).

Los cambios promedio en la saturación de oxígeno medidos por oximetría de pulso (SpO2) fueron del 0,7 % en el grupo de 150 mg de demeclociclina, del 0,2 % en el grupo de 300 mg de demeclociclina y del 0,2 % en el grupo de control (Figura 1 complementaria). Las diferencias en el cambio promedio en SpO2 del grupo de control a los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina fueron del 0,5% (IC del 95%: 0,8% al 1,8%) y del 0,0% (IC del 95%: 2,2% al 2,3%), respectivamente. los cuales no fueron significativos (p = 0,205 y p = 0,487, respectivamente). La puntuación nacional de alerta temprana (NEWS) y la escala ordinal de siete categorías se muestran en las tablas complementarias 2, 3 y en la figura complementaria 2. La tasa más alta (85,7%) de pacientes dados de alta sin tratamiento el día 29 se observó en el grupo de demeclociclina 150 grupo mg.

El ARN del SARS-CoV-2 en saliva se volvió negativo el día 8 en el 42,9% (3/7) de los pacientes del grupo de 150 mg de demeclociclina y en el 50,0% (2/4) del grupo de 300 mg de demeclociclina, en contraste con solo el 16,7% ( 1/6) en el grupo de control (como se muestra en la Tabla 2 y la Figura complementaria 3). No hubo diferencias significativas en la tasa de conversión negativa del ARN del SARS-CoV-2 entre el grupo de control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina (p = 0,343 y 0,333, respectivamente).

Las respuestas de las células T y las citoquinas se analizaron a partir de muestras de sangre recolectadas al inicio (antes del tratamiento del estudio el día 1) y el día 8. Las muestras de sangre recolectadas el día 8 se obtuvieron antes de la administración de dexametasona, si corresponde. Debido a la administración de dexametasona antes de la recolección de muestras de sangre el día 8, no se obtuvieron muestras de dos pacientes en el grupo de control, uno en el grupo de 150 mg de demeclociclina y dos en el grupo de 300 mg de demeclociclina. Además, no se obtuvo una muestra de sangre de un paciente del grupo de 300 mg de demeclociclina debido a la abstinencia del paciente.

Las tasas de cambio promedio de las células T CD8+ desde el día 1 al día 8 fueron del 44,1 % en el grupo de control, del 40,7 % en el grupo de 150 mg de demeclociclina y del 57,4 % en el grupo de 300 mg de demeclociclina (como se muestra en la Tabla 3). La diferencia en la tasa de cambio promedio de las células T CD8+ entre el grupo de control y el grupo de 150 mg de demeclociclina fue -3,48% (IC del 95%: 81,95% a 74,99%), que no fue significativa (p = 0,539). Dado que no se observaron diferencias significativas entre el grupo de control y el grupo de 150 mg de demeclociclina, no se realizó una comparación de la tasa de cambio promedio de las células T CD8+ entre el grupo de control y el grupo de 300 mg de demeclociclina según el procedimiento de prueba cerrado. En cuanto al cambio promedio en el recuento de células T CD8+ desde el día 1 al día 8, las diferencias entre el grupo control y los grupos tratados con demeclociclina en dosis de 150 y 300 mg fueron de 10,1/μL (IC del 95% − 149,6/μL a 169,8/ μL) y 36,3/μL (IC del 95 %: 225,0/μL a 297,6/μL), respectivamente (como se muestra en la Tabla 3). Estas diferencias no fueron significativas (p = 0,445 y p = 0,373, respectivamente). Sin embargo, los cambios promedio en las células T CD8+ del día 1 al día 8 mostraron ligeras variaciones, particularmente en el grupo de 150 mg de demeclociclina, que se registró como 109,5/μL (IC del 95 %: 1,6/μL a 220,6/μL; p = 0,026). , mientras que los cambios promedio fueron 135,7/μL en el grupo de 300 mg de demeclociclina (IC del 95%: 301,6/μL a 572,9/μL; p = 0,157) y 99,4/μL en el grupo control (IC del 95%: 60,5/μL a 259,3/ μL; p = 0,080) (como se muestra en la Tabla 3). Los cambios en los recuentos de células T HLA-DR+CD8+ desde el día 1 al día 8 en los grupos tratados con demeclociclina fueron 71/μL, 54/μL y 31/μL, respectivamente (Tabla 4). Estos resultados indican que las células T CD8+ mostraron una respuesta débil después del tratamiento con demeclociclina.

A diferencia de las células T CD8+, se observó un mayor número de disparidades en las células T CD4+ entre el grupo de control y los grupos tratados con demeclociclina. Las tasas de cambio promedio de las células T CD4+ desde el día 1 al día 8 fueron del 57,0 % en el grupo de 150 mg de demeclociclina y del 68,5 % en el grupo de 300 mg de demeclociclina, en contraste con sólo el 32,4 % en el grupo de control (Tabla 3). Las diferencias en la tasa de cambio promedio de las células T CD4+ entre el grupo de control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina fueron del 24,55 % (IC del 95 %: 70,53 % a 119,63 %) y del 36,05 % (IC del 95 %: 121,62 % a 193,72 %). respectivamente, las cuales no fueron significativas (p = 0,287 y p = 0,298, respectivamente). En cuanto al cambio promedio en el recuento de células T CD4+ del día 1 al día 8, las diferencias entre el grupo control y los grupos tratados con demeclociclina en dosis de 150 y 300 mg fueron de 143,5/μL (IC del 95% − 89,4/μL a 376,4/ μL) y 207,9/μL (IC del 95%: 189,9/μL a 605,6/μL), respectivamente (como se muestra en la Tabla 3), que no fueron significativos (p = 0,098 y p = 0,124, respectivamente). Sin embargo, los cambios promedio en las células T CD4+ desde el día 1 al día 8 variaron significativamente en el grupo tratado con demeclociclina en una dosis de 150 mg, que se registró como 191,3/μL (IC del 95 %: 5,1/μL a 377,6/μL; p = 0,023), mientras que los cambios promedio fueron 255,7/μL en el grupo tratado con demeclociclina a una dosis de 300 mg (IC 95% − 519,0/μL a 1030,4/μL; p = 0,146) y 47,8/μL (IC 95% − 151,2 /μL a 246,8/μL; p = 0,271) en el grupo de control (como se muestra en la Tabla 3). Los cambios en los recuentos de células T HLA-DR+CD4+ desde el día 1 al día 8 en los grupos tratados con demeclociclina fueron 55/μL, 53/μL y 41/μL, respectivamente (Tabla 4). Estos resultados indican que las células T CD4+ mostraron una respuesta tras la administración de demeclociclina. Además, las tasas de cambio de las células T CD4+ en los grupos tratados con demeclociclina se correlacionaron con las de las células T CD8+ y las células B CD19+ (R = 0,831, p = 0,006 y R = 0,765, p = 0,016, respectivamente) (Figura complementaria. 4).

Un análisis de la relación entre las tasas de cambio de las células T (CD4+ y CD8+) y las citoquinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ) en los grupos tratados con demeclociclina no reveló correlaciones, excepto una correlación negativa entre las tasas de cambio de células T CD4+ e IL-6 (R = -0,807, p = 0,009) (Fig. 3A y B). Junto con estos resultados, los pacientes tratados con demeclociclina mostraron un aumento en los recuentos de células T CD4+, lo que se correlacionó con una disminución en los niveles de IL-6 después del tratamiento, lo que sugiere la atenuación de la COVID-19.

Relaciones entre las tasas de cambio de células T y citocinas en los grupos de tratamiento con demeclociclina (n = 9). (A) Correlaciones entre las tasas de cambio de células T CD8+ y citoquinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ) en los grupos de tratamiento con demeclociclina. (B) Correlaciones entre las tasas de cambio de células T CD4+ y citocinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ) en los grupos de tratamiento con demeclociclina.

Las tasas de cambio promedio de las células B CD19+ desde el día 1 al día 8 fueron del 45,58 % en el grupo de 150 mg de demeclociclina, del 91,86 % en el grupo de 300 mg de demeclociclina y del 49,73 % en el grupo de control (Figura complementaria 5A). Las diferencias en la tasa de cambio promedio de células B CD19+ entre el grupo control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina fueron − 4,15 % (IC 95 % − 74,41 % a 66,10 %) y 42,12 % (IC 95 % − 87,62 % a 171,87 %) , respectivamente, que no fueron significativos (p = 0,552 y p = 0,229, respectivamente). Las diferencias en el cambio promedio en las células B CD19+ del día 1 al día 8 entre el grupo de control y los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina fueron -7,9/μL (IC del 95%: - 108,1/μL a 92,3/μL; p = 0,569) y 57,7/μL (IC del 95 % − 103,0/μL a 218,5/μL; p = 0,207), respectivamente (Figura complementaria 5A). Las diferencias en el número de células B CD19+ desde el día 1 al día 8 fueron 64,6/μL (IC del 95 %: 40,5/μL a 169,7/μL) en el grupo de control, 56,7/μL (IC del 95 %: 8,9/μL a 122,2/μL). μL) en el grupo de 150 mg de demeclociclina y 122,3/μL (IC del 95 %: 125,4/μL a 370,0/μL) en el grupo de 300 mg de demeclociclina, que mostraron ligeras diferencias (p = 0,082, p = 0,038 y p = 0,084). , respectivamente) (Figura complementaria 5B).

Al inicio del tratamiento del estudio, los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en tres pacientes fueron positivos. La duración desde la aparición de los síntomas hasta el inicio del tratamiento del estudio para estos pacientes fue de siete, once y trece días, respectivamente. Entre los pacientes cuyos anticuerpos fueron negativos al inicio del tratamiento, hubo una tasa de positividad del 75,0 % (3/4) para anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en el grupo de control, del 83,3 % (5/6) en el grupo de 150 mg de demeclociclina y de 100 mg. % (2/2) en el grupo de demeclociclina 300 mg el día 8 del tratamiento del estudio. Estos resultados sugieren que los recuentos de células B y los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 aumentaron ligeramente en cada grupo.

El día 1, el síntoma más prevalente entre cada grupo fue la tos, con una prevalencia del 57,1% (4/7) en el grupo control, 71,4% (5/7) en el grupo de demeclociclina 150 mg y 83,3% (5/7). 6) en el grupo de 300 mg de demeclociclina (como se muestra en la figura complementaria 6). Hubo una reducción en el porcentaje de pacientes con tos desde el día 1 al día 15 en todos los grupos. Además, hubo pacientes que informaron síntomas de dolor en el pecho, disnea de esfuerzo y disgeusia el día 1 dentro de cada grupo. El porcentaje de pacientes con estos síntomas también disminuyó del día 1 al día 15.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) fueron informados por uno (14,3%), uno (14,3%) y tres (50,0%) pacientes en los grupos de control, demeclociclina 150 mg y demeclociclina 300 mg, respectivamente (como se muestra en la Tabla 5). La gravedad de todos los TEAE fue de leve a moderada. En particular, se observó hiperuricemia en cuatro pacientes, todos los cuales tomaban favipiravir simultáneamente. Ninguno (0,0%) y dos (33,3%) pacientes informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) en los grupos de 150 y 300 mg de demeclociclina, respectivamente. Los dos AART notificados en el grupo de 300 mg de demeclociclina fueron erupción cutánea y diarrea.

En el presente estudio, la administración de demeclociclina en dosis bajas a pacientes con COVID-19 leve a moderado fue bien tolerada y demostró potencial para mitigar la exacerbación de la COVID-19. La cantidad de células T CD4+ aumentó significativamente en personas con COVID-19 de leve a moderado a quienes se les administraron 150 mg de demeclociclina diariamente. La tasa de cambio de las células T CD4+ en el grupo de tratamiento con demeclociclina se correlacionó positivamente con la de las células T CD8+ y las células B CD19+, y se correlacionó negativamente con los niveles de IL-6. Estos resultados sugieren que los pacientes con COVID-19 tratados con demeclociclina exhiben respuestas inmunes indicativas de recuperación del virus.

En el presente estudio se reclutaron pacientes con COVID-19 de leve a moderado. Las respuestas inmunológicas variaron según la gravedad de la enfermedad. En el ensayo RECOVERY, no se observó ningún beneficio claro del tratamiento con dexametasona entre los pacientes con COVID-19 que no requirieron soporte de oxígeno. Sin embargo, la tasa de mortalidad fue menor entre los pacientes que recibieron soporte de oxígeno a los que se les administró dexametasona que en el grupo que recibió atención estándar14. Estos hallazgos pueden atribuirse en parte a los efectos inmunosupresores de la dexametasona sobre las respuestas inmunitarias en pacientes con COVID-19 leve a moderado. Las respuestas de las células T antivirales desempeñan un papel vital en la recuperación de pacientes con COVID-1916 de leve a moderado. Por lo tanto, basándose en hallazgos anteriores, se planteó la hipótesis de que las tetraciclinas podrían ser agentes terapéuticos eficaces para la COVID-19 leve a moderada, en particular en lo que respecta a las mejoras en las respuestas de las células T24.

En el presente estudio, se observó un aumento significativo en la población de células T CD4+, incluidas las células T HLA-DR+CD4+ activadas, entre pacientes con COVID-19 leve a moderado que fueron tratados con demeclociclina. Estudios anteriores indicaron que las células T CD4+, en lugar de las células T CD8+, fueron las primeras en responder en pacientes con COVID-19 leve durante las dos primeras semanas de la aparición de los síntomas25. Aunque las células T CD4+ y CD8+ responden en pacientes con COVID-1926,27 leve, es posible que las células T CD4+ respondan primero, seguidas de las células T CD8+. Además, en el presente estudio, la tasa de cambio en las células T CD4+ se correlacionó positivamente con la de las células T CD8+, pero se correlacionó negativamente con la de IL-6, lo que concuerda con hallazgos anteriores28,29. Además, se demostró que los niveles de IL-6 estaban elevados en pacientes con COVID-19 grave y disminuidos durante la fase de recuperación de COVID-1930. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la demeclociclina puede ser un tratamiento eficaz para la COVID-19 al aumentar la población de células T CD4+, lo que se correlaciona con una disminución de la IL-6.

Se utiliza una gran cantidad de agentes inmunomoduladores, como dexametasona, balicitinib, tocilizumab y sarilumab, para tratar a pacientes con COVID-19 grave. Sin embargo, actualmente no existen agentes terapéuticos que se hayan desarrollado específicamente para respaldar las respuestas de las células T antivirales en pacientes con COVID-19 temprano y leve. Los hallazgos de nuestros estudios preclínicos anteriores demostraron que las tetraciclinas mejoraban las respuestas de las células T específicas de antígeno24. Estamos en el proceso de identificar el objetivo molecular de las tetraciclinas en este mecanismo de acción, que tiene el potencial de aplicarse al tratamiento no solo de COVID-19, sino también de otras enfermedades virales.

Las condiciones coexistentes más frecuentes en el presente estudio fueron hipertensión (20,0%) y diabetes mellitus (20,0%). Los pacientes con hipertensión fueron 2/7 (28,6%) en el grupo control y 2/7 (28,6%) en el grupo de demeclociclina 150 diarios. Los pacientes con diabetes mellitus también fueron 2/7 (28,6%) en el grupo de control y 2/7 (28,6%) en el grupo de 150 demeclociclina al día. Se informó que la hipertensión y la diabetes mellitus tenían un mayor riesgo de desarrollar COVID-1931 grave. Estas condiciones coexistentes pueden afectar los resultados del estudio.

El presente estudio tuvo una serie de limitaciones que deben abordarse. No realizamos un análisis de las células T específicas del SARS-CoV-2, que es crucial para comprender la respuesta inmunológica al SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. Además, debido al pequeño tamaño de la cohorte, fue un desafío evaluar las respuestas clínicas al tratamiento con demeclociclina. Durante el curso de este estudio clínico, encontramos dificultades significativas tanto en la inscripción de pacientes como en la finalización del tratamiento del estudio. Para minimizar los efectos de las respuestas de las células T, los pacientes que habían sido vacunados contra la COVID-19 fueron excluidos del estudio y se prohibió el uso simultáneo de corticosteroides, incluida la dexametasona, durante el tratamiento del estudio. Dado que la mayoría de los ciudadanos japoneses habían recibido rápidamente las vacunas contra la COVID-19, había un número limitado de pacientes con COVID-19 elegibles que no habían sido vacunados. Además, a todos los pacientes con COVID-19 inscritos en este estudio se les diagnosticó neumonía mediante imágenes de tórax y, en general, se les indicó tratamientos con dexametasona cuando finalizaron los tratamientos con demeclociclina. Calculamos que se necesitaban 8 pacientes en cada tres grupos y, de hecho, se aleatorizó a un total de 23 pacientes para el presente estudio. Sin embargo, la interrupción del tratamiento del estudio, atribuida a la administración de dexametasona, resultó en una reducción en la cohorte de pacientes evaluados para determinar las respuestas de las células T. Contrariamente a nuestra hipótesis de las respuestas de las células T CD8+, las células T CD4+ aumentaron en el grupo tratado con demeclociclina. Sin embargo, no se observó una diferencia significativa en la tasa de cambio de las células T CD4+, debido a la influencia del tamaño de cohorte relativamente pequeño. Por lo tanto, se necesitan más estudios de cohortes de gran tamaño para confirmar nuestros resultados.

En resumen, el presente estudio sugiere que los pacientes con COVID-19 leve a moderado tratados con dosis bajas de demeclociclina exhibieron respuestas de células T que fueron favorables para la recuperación de COVID-19. Sin embargo, se necesitan más estudios con muestras más grandes para confirmar y ampliar estos resultados.

El presente estudio fue un ensayo clínico controlado, aleatorio, multicéntrico, de grupos paralelos y abierto en el que participaron pacientes diagnosticados con COVID-19 de leve a moderado. Se planificó que los participantes con COVID-19 leve a moderado fueran asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a uno de tres grupos: un grupo de control (tratamiento normal), un grupo que recibía 150 mg de demeclociclina una vez al día y un grupo que recibía 150 mg de demeclociclina una vez al día. grupo que recibió 300 mg de demeclociclina (150 mg dos veces al día). Los individuos asignados a los grupos de demeclociclina recibieron una dosis diaria de 150 mg una vez al día o 150 mg dos veces al día durante un período de 14 días.

Este ensayo clínico se realizó de acuerdo con las pautas establecidas en la Declaración de Helsinki. El protocolo del estudio recibió la aprobación de la Junta de Revisión Certificada de la Universidad de Osaka (CRB5180007) y de cada institución participante individual. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes antes de su inclusión en el estudio. Este estudio se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Japón como jRCTs051200049 (https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCTs051200049).

Identificamos prospectivamente pacientes de entre 20 y 75 años con infección por SARS-CoV-2 confirmada mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa positiva (RT-PCR) o pruebas de antígeno del SARS-CoV-2 aprobadas por el Ministerio de Salud, Trabajo. y Bienestar en Japón. Los criterios de inclusión fueron COVID-19 leve a moderado sin necesidad de oxígeno. Los criterios de exclusión fueron una concentración de SpO2 <93 % en el aire ambiente y cualquier vacuna contra la COVID-19 antes de la aleatorización.

Los pacientes del grupo de 150 mg de demeclociclina al día y del grupo de 300 mg de demeclociclina al día (administrados como 150 mg dos veces al día) recibieron el fármaco del estudio por vía oral en forma de cápsulas de 150 mg de demeclociclina durante un período de 14 días. Durante el tratamiento del estudio se prohibió el uso concomitante de corticosteroides, incluida dexametasona, inmunosupresores e inmunoestimulantes, o productos biológicos, como vacunas y fármacos con anticuerpos, excepto sotrovimab o casirivimab más imdevimab. Si un paciente requería la administración de dexametasona debido a la exacerbación de la COVID-19, se suspendía el tratamiento del estudio.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos; grupo control, demeclociclina 150 mg al día, demeclociclina 300 mg al día. La proporción de asignación se fijó en 1:1:1. Utilizamos aleatorización estratificada por instituto con bloques permutados (tamaño de bloque = 3). En este estudio, se aplicó un diseño de etiqueta abierta. El motivo de este diseño fue que el criterio de valoración principal era la mejora de la respuesta de las células T, que es una medida objetiva sin sesgo del evaluador. El estadístico responsable de este estudio generó la lista de asignación de forma confidencial y la implementación se gestionó a través del sistema electrónico de captura de datos (Datatrak Enterprise Cloud®).

Los resultados primarios y secundarios del presente estudio incluyeron cambios desde el inicio (día 1, antes del tratamiento del estudio) en las células T, citocinas y ARN del SARS-CoV-2 el día 8. El resultado primario fue la tasa de cambio de CD8+ periférico Células T. Los resultados secundarios incluyeron el cambio en las células T CD8+, las tasas de cambio de las células T CD4+, las células B CD19+, las citoquinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ) y la tasa de conversión negativa de SARS-CoV-2. ARN. Se realizó la medición de CD4 (anti-CD4-FITC, clon SK3, Becton Dickinson), CD8 (anti-CD8-FITC, clon SK1, Becton Dickinson) y CD19 (anti-CD19-FITC, clon B4, Beckman Coulter). utilizando FACS Calibur (Becton Dickinson) en LSI Medience (Tokio, Japón). En medio del estudio, para analizar las células T activadas, se realiza la medición de HLA-DR (anti-HLA-DR-PE, clon L243, Becton Dickinson) y CD4 (anti-CD4-FITC, clon SK3, Becton Dickinson) o CD8 (anti-CD8-FITC, clon SK1, Becton Dickinson) también se realizó utilizando FACS Calibur (Becton Dickinson) en LSI Medience (Tokio, Japón). Estos linfocitos se midieron a temperatura ambiente dentro de las 24 h posteriores a la recolección de la muestra de sangre. Las concentraciones plasmáticas de IL-6 se midieron utilizando el kit de inmunoensayo Quanti Glo ELISA Human IL-6 (R&D Systems), las concentraciones plasmáticas de TNF-α con el kit QuantiGlo ELISA Human TNF-α Immunoassay (R&D Systems) y las concentraciones plasmáticas de IFN-γ con el kit ELISA de IFN Gamma Platino Humano (Thermo Fisher Scientific). La RT-PCR para SARS-CoV-2 en muestras de saliva se realizó utilizando el kit de gen E LightMix Modular SARS-CoV (COVID-19) (Roche Diagnostics). Los anticuerpos séricos contra el SARS-CoV-2 se midieron utilizando el kit Elecsys Anti-SARS-CoV-2 (Roche Diagnostics). La medición de citocinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ), RT-PCR contra el SARS-CoV-2 y anticuerpos contra el SARS-CoV-2 se realizó en LSI Medience (Tokio, Japón).

Los resultados clínicos incluyeron el cambio en la saturación de oxígeno medido por oximetría de pulso (SpO2), NEWS, la escala ordinal de siete categorías y nueve síntomas de COVID-19.

Estimamos que se necesitaban 8 pacientes en cada grupo para detectar una diferencia del 15 % en la tasa de cambio de células CD8+ entre los grupos de control y demeclociclina de 150 mg con la prueba t de Student, un nivel de significancia bilateral del 5 % y un poder del 80 %. Para determinar el tamaño del efecto (una diferencia del 15%), nos basamos en datos experimentales no clínicos y hicimos referencia al artículo de Wang et al.18. La razón detrás de realizar cálculos del tamaño de la muestra únicamente para el análisis comparativo entre el grupo de 150 mg y el grupo de control, a pesar de la asignación a tres grupos, surge de la implementación de un procedimiento de secuencia fija para tener en cuenta el ajuste de multiplicidad.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población mITT, donde los pacientes que no recibieron el tratamiento del estudio en ningún momento, sin ninguna observación sobre eficacia/seguridad o con violaciones de elegibilidad fueron excluidos de todos los pacientes aleatorizados.

El resultado primario, una diferencia en la tasa de cambio de células CD8+ desde el día 1 (valor inicial, antes del tratamiento del estudio) hasta el día 8 (siete días después del tratamiento del estudio) entre los grupos (grupo tratado con demeclociclina-grupo de control) se probó utilizando el método Prueba t de Student. Siguiendo el procedimiento de secuencia fija, comparamos los grupos de control y de demeclociclina de 150 mg y, si el resultado era significativo, se realizaron comparaciones adicionales con el grupo de demeclociclina de 300 mg.

Con respecto a los resultados secundarios, las diferencias en el cambio o la tasa de cambio de las células T (CD8+, CD4+) y las células B CD19+ entre los grupos se probaron mediante la prueba t de Student. También realizamos una prueba t pareada en cada grupo para confirmar el cambio en las células del día 1 al día 8. Examinamos los cambios en HLA-DR+CD8+ y HLA-DR+CD4+ del día 1 al día 8 en algunos pacientes. Con respecto a los cambios en SpO2 y NEWS, se utilizó la prueba t de Student para examinar la importancia de las diferencias. En los datos de supervivencia (el tiempo previo a la oxigenoterapia o la administración de dexametasona), se estimó la incidencia acumulada mediante el método de Kaplan-Meier y se realizó la prueba Log-rank. En los datos del recuento (nivel de ARN viral del SARS-CoV-2 y anticuerpo del SARS-CoV-2), calculamos el porcentaje de pacientes negativos/positivos el día 8 en el numerador y pacientes positivos/negativos el día 1 en el denominador, respectivamente. . También realizamos la prueba exacta de Fisher para comparar porcentajes entre grupos. Con respecto a los resultados clínicos (la escala ordinal de siete categorías), se realizaron recuentos numéricos y cálculos de porcentajes. Para investigar las relaciones entre las células T y las citocinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ), se calculó el coeficiente de correlación del momento del producto de Pearson entre las células T y las citocinas (IL-6, TNF-α e IFN-γ). . Todas las pruebas se establecieron en un nivel de significancia unilateral de 0,025, excepto las pruebas de correlación con un nivel de significancia bilateral de 0,05.

La evaluación de seguridad se basó en los eventos adversos informados durante este ensayo. Calculamos el número y el porcentaje de todos los eventos adversos, que se codificaron según los términos del Diccionario médico de actividades regulatorias (MedDRA).

Todos los análisis se realizaron con el software SAS versión 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Los autores declaran que los datos primarios que respaldan los resultados del presente estudio están disponibles en el artículo y sus archivos de información complementarios. Se pueden obtener datos adicionales del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Este trabajo fue financiado por Shionogi & Co., Ltd., Strategic Global Partnership & X (Cross) - Innovation Initiative, Graduate School of Medicine, Osaka University y Osaka University Hospital, Grant for Research and Development Against Covid-19 y JSPS KAKENHI. Número de subvención 21K08153 (KI). El estudio clínico contó con el apoyo de Shionogi & Co., Ltd. La cuantificación de linfocitos y citocinas contó con el apoyo de Strategic Global Partnership & X (Cross)-Innovation Initiative, Graduate School of Medicine, Osaka University y Osaka University Hospital, Grant for Research and Desarrollo frente al Covid-19. La preparación del informe del estudio contó con el apoyo de la subvención número 21K08153 de JSPS KAKENHI. Agradecemos a los equipos del Departamento de Innovación Médica del Hospital Universitario de Osaka, Yukio Tanaka por la gestión del proyecto, Yasue Imagawa por la gestión de datos, Takashi Hirota por la programación, Sayuri Tsurumura y Miho Tarui por el seguimiento del estudio, Manabu Yamaji, Megumi Asayama y Tsubasa Nagata. por redactar el protocolo, Etsushi Iida, Mayuko Ouchi y Yoshiaki Yamagishi por redactar el informe del estudio clínico, y Yukiko Shiromoto y Keisuke Sawada por la auditoría del estudio.

Estos autores contribuyeron por igual: Kota Iwahori, Takuro Nii y Norihiko Yamaguchi.

Departamento de Medicina Respiratoria e Inmunología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Kota Iwahori, Takahiro Kawasaki, Yoshito Takeda y Atsushi Kumanogoh

Departamento de Investigación Clínica en Inmunología Tumoral, Facultad de Medicina, Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Ciudad de Iwahori

Departamento de Medicina Respiratoria, Organización Hospitalaria Nacional Centro Médico Osaka Toneyama, Toyonaka, Osaka, Japón

Takuro Nii, Kazuki Hashimoto, Takanori Matsuki, Kazuyuki Tsujino, Keisuke Miki y Hiroshi Kida

Departamento de Medicina Respiratoria, Hospital Central Kinki de la Asociación de Ayuda Mutua de Maestros de Escuelas Públicas, Itami, Hyogo, Japón

Norihiko Yamaguchi, Akio Osa y Sho Goya

Departamento de Innovación Médica, Hospital Universitario de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Satomi Okamura y Tomomi Yamada

Departamento de Medicina Interna, Hospital Municipal de Toyonaka, Toyonaka, Osaka, Japón

jugar abe

Departamento de Oncología Torácica, Organización Hospitalaria Nacional Centro Médico Osaka Toneyama, Toyonaka, Osaka, Japón

Masahide Mori

Departamento de Inmunopatología, Iniciativa del Centro Internacional de Investigación de primer nivel mundial (WPI), Centro de Investigación de la Frontera de la Inmunología (IFReC), Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Atsushi Kumanogoh

División de Investigación Integrada de Fronteras para Ciencias Médicas, Instituto de Iniciativas de Investigación Abiertas y Transdisciplinarias (OTRI), Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Atsushi Kumanogoh

Centro de Enfermedades Infecciosas para la Educación y la Investigación (CiDER), Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Atsushi Kumanogoh

Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico – Investigación central para la ciencia y la tecnología evolutivas (AMED–CREST), Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Atsushi Kumanogoh

Centro de Modalidades Avanzadas y DDS (CAMaD), Universidad de Osaka, Suita, Osaka, Japón

Atsushi Kumanogoh

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KI y HK conceptualizaron el estudio. KI, HK y TY participaron en la finalización del protocolo del estudio. TN, NY, TK, KH, TM, KT, KM, AO, SG, KA, MM y HK participaron en la atención clínica de los pacientes. SO y TY participaron en la curación de datos y el análisis formal de datos. YT y AK supervisaron el estudio. KI, SO y TY prepararon el borrador original del manuscrito. Todos los autores participaron en la redacción, revisión y edición del manuscrito.

Correspondencia a Kota Iwahori.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Iwahori, K., Nii, T., Yamaguchi, N. et al. Un estudio aleatorizado de fase 2 sobre demeclociclina en pacientes con COVID-19 leve a moderado. Informe científico 13, 13809 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-41051-2

Descargar cita

Recibido: 08 de marzo de 2023

Aceptado: 21 de agosto de 2023

Publicado: 23 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-41051-2

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